Kebanyakan neuropeptida bertindak pada reseptor bergandingan protein G (GPCR). Neuropeptida-GPCR dibahagikan kepada dua keluarga: kelas seperti rodopsin dan kelas sekretin.[17] Kebanyakan peptida mengaktifkan GPCR tunggal, manakala beberapa mengaktifkan berbilang GPCR (cth AstA, AstC, DTK).[8] Hubungan pengikatan peptida-GPCR sangat dipelihara merentas alam haiwan. Selain daripada hubungan struktur dipelihara, beberapa fungsi peptida-GPCR juga dipelihara di seluruh alam haiwan. Sebagai contoh, isyarat neuropeptida F/neuropeptida Y dipelihara secara struktur dan berfungsi antara serangga dan mamalia.[8]

Walaupun peptida kebanyakannya mensasarkan reseptor metabotropik, terdapat beberapa bukti bahawa neuropeptida mengikat kepada sasaran reseptor lain. Saluran ion berpagar peptida (saluran natrium berpagar FMRF-amida) telah ditemui dalam siput dan hidra. [18] Contoh lain sasaran bukan GPCR termasuk: peptida seperti insulin dan reseptor kinase tirosina dalam Drosophila dan peptida natriuretik atrium, dan hormon eklosi dengan reseptor guanilil siklase terikat membran dalam mamalia dan serangga.[19]